În fiecare an, aproximativ 10 milioane de oameni din întreaga lume sunt nou diagnosticați cu boala Alzheimer. Cu excepția câtorva pacienți care sunt ereditari, marea majoritate - aproximativ 95% dintre pacienți - au boala Alzheimer sporadică. Aceasta înseamnă, de asemenea, că pot exista mult mai multe variante genetice care afectează riscul bolii Alzheimer decât se credea anterior.
Recent, un nou studiu publicat în Immunity, un sub-jurnal al Cell, a descoperit o nouă variantă de genă care afectează funcția sistemului imunitar al creierului prin reglarea microgliei și este de așteptat să devină un tratament pentru boala Alzheimer. noua tinta.
Microglia sunt celule imune rezidente în creier. În ultimii ani, studiile de asociere la nivelul întregului genom au arătat că astfel de celule joacă un rol cheie în răspunsul imun în cursul bolii Alzheimer. În acest studiu, oamenii de știință au analizat în detaliu modul în care PLCG2, o genă a fosfolipazei extrem de exprimată de microglia, influențează cu precizie dezvoltarea bolii Alzheimer.
În studiile anterioare, s-a descoperit că mutațiile dintr-un singur loc al acestei gene (de exemplu, P522R) ar putea juca un rol protector împotriva bolii Alzheimer. Noul studiu a mai descoperit că gena poate fi, de asemenea, un „conducător” al bolii Alzheimer, crescând riscul bolii, din cauza unei mutații într-o singură bază (de exemplu, M28L).
În experimente, cercetătorii au construit doi șoareci transgenici, unul care exprimă varianta protectoare PLCG2-P522R și unul care exprimă varianta PLCG2-M28L, ceea ce crește riscul bolii. Acești șoareci înșiși au exprimat proteine amiloide asociate cu boala Alzheimer, pe baza cărora au fost produse mai multe plăci de amiloid în creierul șoarecilor transgenici PLCG2-M28L și mai puține plăci au fost produse în creierul PLCG{{6} }Șoarecii transgenici P522R, în comparație cu tipul sălbatic (WT).
Între timp, analiza microgliei de la diferiți șoareci a arătat că în creierul șoarecilor transgenici PLCG2 protectori, microglia s-a agregat în număr mare în jurul plăcilor de amiloid și a promovat în continuare răspunsul imun asociat cu microglia. Cu toate acestea, în creierul șoarecilor transgenici PLCG2 riscanți, microglia era mai puțin probabil să se agreeze în jurul plăcilor, iar răspunsul imun și funcția acestor microglie, care și-au pierdut funcția normală, au fost mai slabe.
Interesant, chiar dacă șoarecii transgenici PLCG2-P522R aveau plăci de amiloid în creier, șoarecii cu această mutație nu și-au deteriorat și mai mult funcția cognitivă în comparație cu șoarecii normali și potențarea pe termen lung a neuronilor, care este strâns legată de învățare. funcția de memorie (LTP), nu a fost afectată semnificativ.
În cele din urmă, prin tehnologia de secvențiere a ARN-ului unicelular, echipa a identificat diferite grupuri de microglia, inclusiv stări homeostatice, tranziționale, sensibile la IFN și activate. Rezultatele au arătat că în creierul șoarecilor transgenici PLCG2 riscanți, microglia se afla mai mult în starea de tranziție; în timp ce în creierul șoarecilor transgenici cu PLCG2 protector, microglia se afla în principal în starea activată, iar numărul de microglie în stare de echilibru a fost redus semnificativ.
Luate împreună, acest studiu oferă o perspectivă asupra efectelor diferitelor variante genetice ale PLCG2 asupra funcției celulelor gliale mici și asupra dezvoltării patologiei plăcii de amiloid, oferind perspective importante pentru viitorul tratament al bolii Alzheimer. Autorii studiului notează că direcțiile viitoare de cercetare se vor concentra probabil pe înțelegerea în continuare a mecanismelor care reglează funcția PLCG2, cu scopul de a putea încetini sau chiar opri declinul cognitiv la pacienții cu AD.
Autorul corespondent al studiului este profesorul Gary Landreth de la Școala de Medicină a Universității din Indiana, iar primul autor al articolului este dr. Andy Tsai, care efectuează în prezent cercetări la Școala de Medicină a Universității Stanford.
Referinţă:
[1] Andy Tsai și colab., Variante genetice ale fosfolipazei C- 2 modifică fenotipul și funcția microgliei și conferă risc diferențial pentru boala Alzheimer: imunitate. Imunitatea (2023) Doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.08.008