Ca o clasă promițătoare de medicamente inovatoare, himerele care vizează proteoliza (PROTAC) deschid noi căi pentru tratarea bolilor prin utilizarea mecanismului propriu de degradare a proteinelor din organism pentru a elimina selectiv proteinele care cauzează boli. Deși PROTAC-urile au fost cercetate și aplicate pe scară largă în domeniul oncologiei, ele se confruntă cu limitări în aplicațiile lor clinice în afara oncologiei.
Cercetătorii de la Kymera Therapeutics au investigat siguranța, tolerabilitatea, profilurile farmacocinetice (PK) și farmacodinamice (PD) și activitatea clinică a KT-474, un degradant de proteine care vizează IRAK4, la pacienții cu dermatită atopică moderată până la severă ( AD) și hidradenita supurativă (HS). Rezultatele studiului clinic de fază 1 au confirmat provizoriu că KT-474 are potențial în tratamentul bolilor inflamatorii ale pielii, marcând un pas important în extinderea domeniului în boli non-tumorale. . Rezultatele au fost compilate și publicate în Nature Medicine, o subserie a revistei Nature.
Degradatorii de proteine țintite sunt o clasă de molecule mici cu proprietăți bifuncționale care recrutează în mod eficient ligazele de ubiquitină E3 la ținte specifice de proteine. Aceste medicamente funcționează prin catalizarea ubiquitinării proteinelor țintă, ceea ce, la rândul său, duce la degradarea lor proteazomală. Printre altele, PROTAC-urile încorporează mai multe avantaje ale medicamentelor cu molecule mici, cum ar fi potența semnificativă și capacitatea potențială de administrare orală, integrând, de asemenea, avantajele terapiilor genetice, cum ar fi capacitatea de a elimina proteinele țintă întregi, mai degrabă decât a fi limitat la inhibarea lor. funcții sau domenii specifice.
Au fost efectuate mai multe studii preclinice pentru a arăta că strategiile de degradare a proteinelor țintite prezintă avantaje semnificative față de inhibitorii cu molecule mici care vizează aceleași ținte. În ultimii ani, degradatorii de proteine țintite au intrat în studiile clinice ca o nouă clasă de candidați la medicamente, dar aceste studii s-au concentrat în primul rând pe oncologie. În tratamentul bolilor nefatale și cronice, siguranța medicamentelor devine un aspect cheie și trebuie găsit un echilibru strict între potențialele efecte secundare și eficacitate, ceea ce limitează invariabil aplicarea agenților de degradare a proteinelor vizați în aceste zone ale bolii. .
KT-474 (SAR444656) este un potențial „primul din clasă” degradator de proteine țintit IRAK4-, dezvoltat de Kymera Therapeutics pentru tratamentul bolilor inflamatorii, inclusiv AD și HS. IRAK4 este un membru al complexului proteic middosome. O componentă cheie a complexului proteic middosome, IRAK4 este implicată în procesele de semnalizare care reglează răspunsul imun prin interleukine-1 (IL{{-1) și receptori de tip toll, care joacă un rol cheie în inițierea răspunsului imun. împotriva agenților patogeni invadatori. intersecția răspunsurilor imune înnăscute și adaptive, îndeplinind roluri multiple prin activitatea sa kinazei și funcția de schelă.
Eliminarea completă a IRAK4 prin tehnologia de degradare a proteinelor țintită poate afecta atât funcțiile kinazei, cât și cele ale schelei, ceea ce duce la promisiunea unor efecte antiinflamatorii largi și bine tolerate și noi opțiuni terapeutice pentru o gamă largă de boli inflamatorii. Sanofi colaborează în prezent cu Kymera Therapeutics pentru a explora aplicațiile clinice ale KT-474 dincolo de oncologie și imuno-oncologie. Între timp, studiile clinice de fază 2 ale KT-474 pentru HS și AD sunt în curs de desfășurare.
Studiul clinic de fază 1 al KT-474 a înrolat 105 voluntari sănătoși ca membri ai grupului placebo, care vor participa în cohorte cu escaladare a dozei unice și multiple (SAD și MAD), în plus față de 21 de pacienți cu HS și AD care au fost înscriși în cohorta de pacienți cu etichetă deschisă. KT-474 a fost administrat voluntarilor sănătoși ca doză unică, urmată de dozare zilnică în stare de post pentru un total de 14 zile; Pacienții cu HS sau AD au fost apoi administrați în stare de repaus complet pentru un total de 28 de zile. Degradarea IRAK4 a fost observată în sângele membrilor grupului de control, cu o scădere medie a proteinei IRAK4 mai mare sau egală cu 93% după o singură administrare de 600-1600 mg și o scădere medie a proteinei IRAK4 de Mai mare sau egal cu 95% după terminarea a 14 zile de administrare zilnică (la doze de 50-200 mg pe zi). Degradarea IRAK4 în sânge a fost similară la pacienții tratați cu 75 mg de KT-474, iar nivelurile IRAK4 s-au normalizat în leziunile cutanate care supraexprimă IRAK4. Reducerile biomarkerilor inflamatori legați de boală din sânge și piele la pacienții cu HS și AD au corelat cu îmbunătățiri ale leziunilor cutanate și ale altor simptome.KT-474 a fost bine tolerat și nu au existat infecții legate de medicamente.
O provocare majoră în dezvoltarea degradatorilor de proteine țintite este optimizarea proprietăților farmacocinetice datorită faptului că degradatorii de proteine țintite au de obicei greutăți moleculare mai mari în comparație cu inhibitorii cu molecule mici. În acest studiu, cercetătorii au demonstrat cu succes că KT-474 are proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice favorabile după administrarea orală zilnică la om. Ei au descoperit că degradarea eficientă a IRAK4 a fost observată nu numai în sânge, ci și în pielea subiecților. În special, a existat o diferență în relația PK-PD în aceste două țesuturi: în piele, KT-474 s-a acumulat într-o măsură mai mare și a fost curățat mai lent în comparație cu plasmă. Această constatare are implicații importante pentru înțelegerea și optimizarea mecanismului de acțiune și eficacitatea degradatorilor de proteine țintite.
În general, aceste rezultate oferă o dovadă inițială a conceptului pentru utilizarea KT-474 în HS și AD, dar este necesară o confirmare suplimentară în studiile clinice de fază 2 controlate cu placebo.