Boala cardiovasculară (BCV) este principala cauză de deces la nivel mondial și, în același timp, BCV afectează aproximativ 330 de milioane de oameni cu această boală în China. Factorii de risc pentru BCV includ dislipidemia, fumatul și obezitatea. Colesterolul LDL crescut este un factor de risc modificabil important pentru bolile de inimă. Inclisiran este o terapie de primă clasă cu ARN interferent mic (siRNA) care reduce colesterolul cu lipoproteine cu densitate joasă (LDL-C) la pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă și boală cardiovasculară aterosclerotică. (ASCVD).La pacienții cu ASCVD, căptușeala arterei este Pereții interiori ai arterelor la pacienții cu ASCVD dezvoltă plăci formate din LDL-C, care pot crește riscul de accident vascular cerebral și atac de cord.
Inclisiran reduce, de asemenea, nivelurile altor lipoproteine care contribuie la ateroscleroză, cum ar fi apolipoproteina (a), acromoglobina B (apo B) și colesterolul non-HDL (non-HDL-C). Medicamentul are un timp de înjumătățire de 5 până la 10 ore, nivelurile plasmatice maxime ale medicamentului apar la 4 ore după administrare. Medicamentul este absorbit rapid de hepatocite și este nedetectabil în plasmă la 1 sau 2 zile după administrare.
Inclisiran blochează sinteza proteinei preprotein convertază Bacillus subtilis protează-kexin tip 9 (PCSK9), care este produsă în reticulul endoplasmatic al hepatocitelor și care joacă un rol important în reglarea nivelului de colesterol plasmatic. Inclisiran poate fi utilizat la pacienți. la care tratamentele de primă linie (de exemplu, ezetimib și statine) nu au reușit să scadă colesterolul. Când ficatul produce mai mult PCSK9, statinele și ezetimibul nu reușesc să scadă colesterolul.
PART.01 Mecanisme de acțiune de scădere a lipidelor
Receptorii de lipoproteine cu densitate scăzută (receptorii LDL) de pe suprafața celulelor hepatice se leagă de colesterolul LDL, permițând ca colesterolul LDL să fie internalizat în celule. Colesterolul LDL este descompus în interiorul hepatocitelor, iar receptorul LDL se leagă și de PCSK9, este interiorizat în celulă și în cele din urmă este distrus. Ca urmare, nu vor exista mulți receptori LDL pe suprafața celulei care să se lege de colesterolul LDL.
Statinele reduc producția de colesterol prin inhibarea HMG-CoA reductazei.
Inhibitorii PCSK9 (de exemplu, Alirocumab și Evolocumab) sunt anticorpi monoclonali care scad colesterolul prin legarea de PCSK9. Alirocumab a fost dezvoltat de Sanofi și Regenerative MetaPharmaceuticals; Evolocumab a fost dezvoltat de Amgen; iar tollecimabul este un alt anticorp monoclonal dezvoltat de Xindan Biologics. Legarea inhibitorilor PCSK9 de Legarea PCSK9 previne legarea proteinei de receptorul LDL. Ca urmare, există destui receptori LDL pe suprafața celulei pentru a elimina colesterolul LDL.
Inclisiran, pe de altă parte, utilizează o altă abordare pentru a preveni legarea PCSK9 de receptorul LDL. Acest medicament reduce la tăcere ARNm care codifică o proteină specifică. Ca rezultat, PCSK9 scade în timp și reglează receptorii LDL de pe suprafața hepatocitelor.
siRNA poate viza și inhiba expresia anumitor gene. În acest medicament, siRNA-ul dublu catenar se atașează la un carbohidrat de N-acetilgalactozamină cu triplu tentaculare (GalNAc), care permite ca medicamentul să fie preluat de hepatocite. siARN către aceste celule. La preluare de către hepatocite, ARNsi este desfășurat și separat în fire de ghidare și pasager. Șuvița pasageră este degradată și catena de ghidare se leagă de complexul de tăcere indus de ARN (RISC). Șuvița de ghidare se împerechează apoi cu și se leagă de ARNm PCSK9, iar proteinele argonaute RISC degradează ARNm. în acest fel, inclisiran reduce efectiv la tăcere ARNm PCSK9. chiar și după scindarea ARNm PCSK9, complexul siRNA inclisiran rămâne activ și arată eficacitate pe termen lung. activ chiar și după scindarea ARNm PCSK9 și arată eficacitate pe termen lung.
PART.02 Prezentare globală a aprobărilor și utilizărilor
Regimul de dozare a medicamentului este o doză inițială, urmată de o altă injecție la trei luni și apoi la fiecare șase luni (0, 3 luni și la fiecare șase luni după aceea). FDA a aprobat utilizarea inconisiranului în 2021. De asemenea, a extins indicația medicamentului pentru a permite pacienților cu LDL ridicat, care nu au antecedente de BCV, să fie tratați cu medicamentul. Medicamentul a fost aprobat în Uniunea Europeană în 2020 pentru tratamentul pacienților cu dislipidemie mixtă și hipercolesterolemie primară.
NMPA a aprobat, de asemenea, Inclisiran în luna august a acestui an. Inclisiran a fost descoperit de Alnylam Pharmaceuticals și a fost dezvoltat de Novartis după achiziția companiei The Medicines Company (care a achiziționat licența de la Alnylam Pharmaceuticals). dezvoltare.Inclisiran este vândut în seringi preumplute de 1,5 ml care conțin 284 mg de medicament per injecție și are un preț de 9.988 RMB per injecție în China.
Inhibitorii PCSK9 au fost, de asemenea, aprobați pentru utilizare în China. NMPA a aprobat primul inhibitor PCSK9, evolocumab, pentru utilizare la pacienții cu ASCVD în 2018. pacienții cu ASCVD pot combina medicamentul cu statine și alte medicamente hipolipemiante pentru a reduce riscul de accident vascular cerebral, infarct miocardic și revascularizare a arterei coronare. NMPA a aprobat în 2020 alirocumab și a aprobat toleucizumab în august a acestui an pentru pacienții cu hiperlipidemie primară și dislipidemie mixtă.
PART.03 Analiza validității și siguranței
Medicamentul a fost eficient în reducerea nivelului de colesterol LDL la pacienți în mai multe studii clinice. În studiul clinic de fază III ORION-9, 482 de pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au primit fie 300 mg inclisiran, fie placebo. Pacienților li s-au administrat injecții subcutanate cu inclisiran sau placebo în zilele 1, 90, 270 și 450. În ziua 510, nivelurile de colesterol LDL au fost reduse cu 39,7% la pacienții cărora li sa administrat inclisiran. Nivelurile de colesterol LDL au crescut cu 8,2% la pacienții cărora li sa administrat placebo.
Într-un alt studiu clinic de fază III, ORION{{0}}, 1561 de pacienți cu ASCVD au fost repartizați aleatoriu pentru a primi 284 mg de incisiran sau placebo. Acești pacienți au avut niveluri de colesterol LDL egale sau mai mari de 70 mg/dL. o doză inițială de inclisiran sau placebo a fost injectată subcutanat, urmată de o altă injecție la trei luni și de două ori pe an după aceea. În ziua 510, nivelurile de colesterol LDL au scăzut cu 51,3% la pacienții tratați cu incisiran și au crescut cu 1,0% la pacienții cărora li sa administrat placebo.
În studiul clinic de fază III ORION{{0}}, 1617 pacienți cu ASCVD, hipercolesterolemie familială și diabet de tip 2, precum și cei care sufereau de un risc crescut de evenimente cardiovasculare, au fost repartizați aleatoriu pentru a primi 284 mg. de inclisiran sau placebo. Acești pacienți au avut niveluri de colesterol LDL egale sau mai mari de 100 mg/dL. Medicamentul sau placebo a fost administrat ca doză inițială, cu o altă doză administrată trei luni mai târziu și de două ori pe an după aceea. În studiul ORION-11, în ziua 510, nivelurile de colesterol LDL au scăzut cu 45,8% la pacienții tratați cu incisiran și au crescut cu 4,0% la pacienții cărora li sa administrat placebo.
ORION-8 a fost o extensie deschisă a trei studii de fază III (ORION-11, ORION-10 și ORION-9) și a unui studiu de fază II (ORION{{5} }), ale cărui rezultate au fost prezentate la reuniunea anuală a Societății Europene de Cardiologie din 2023 (ESC 2023). În aceste studii clinice, pacienții cu ASCVD sau cu risc de boli cardiovasculare au primit inconisiran de două ori pe an timp de trei ani. Când pacienții au fost urmăriți timp de până la trei ani, 78,4% dintre pacienți și-au atins obiectivul LDL-C [7]. inclisiran a redus, de asemenea, nivelurile de LDL-C cu 49,4%.
Inclisiran a provocat doar reacții adverse minore la locul injectării, cum ar fi durere, erupții cutanate și eritem. Într-o analiză de siguranță a studiului clinic de fază II ORION-1, medicamentul nu a modificat nivelurile markerilor inflamatori, cum ar fi numărul de trombocite, interleukina 6 (IL-6) și factorul de necroză tumorală alfa (TNF). - ) [8]. De asemenea, medicamentul nu induce anticorpi anti-medicament (ADA). Inclisiran a fost utilizat în siguranță la pacienții cu insuficiență renală [9]. În studiul de fază I ORION-7, Inclisiran a redus nivelurile de colesterol LDL la pacienții cu funcție renală normală și la pacienții cu insuficiență renală. Nu a fost detectat în plasmă la 48 de ore după administrare nici la pacienții cu funcție renală normală, nici la pacienții cu insuficiență renală.
PART.04 Sabie către piața hipolipemiante
Vânzările pot depăși inhibitorii PCSK9?
Novartis a achiziționat The Medicines Company în 2019 pentru 9,7 miliarde de dolari. Compania crede că medicamentul ar putea transforma tratamentul hipercolesterolemiei familiale și al bolii cardiace aterosclerotice. Se estimează că Novartis ar trebui să atingă un vârf de vânzări de 2,2 miliarde de dolari pentru a ajunge la punctul de rentabilitate[10].GlobalData estimează că inclisiran va genera mai mult de 2,9 miliarde de dolari în vânzări până în 2029[11].Globaldata consideră că inclisiran ar putea vinde mai mult de evolocumab și alirocumab [12]. ]. Medicamentul este injectat de două ori pe an de către profesioniștii din domeniul sănătății; Inhibitorii PCSK9 sunt injectați la fiecare două până la patru săptămâni de către pacienții înșiși.
Novartis are o vastă experiență în domeniul cardiovascular, a dezvoltat medicamentul eficient pentru insuficiență cardiacă Entresto. Specialiștii cardiovasculari din Statele Unite care au folosit medicamente pentru inimă Novartis ar fi mai înclinați să utilizeze acest medicament. Costul anual al medicamentului este de 6.500 USD, ceea ce este mai mare decât inhibitorii PCSK9. Când Alirocumab și Evolocumab au fost comercializați pentru prima dată în SUA, costurile lor anuale au fost de 14.600 USD și, respectiv, 14.100 USD.[12] În 2018, costul anual al ambelor medicamente a scăzut la mai puțin de 6 USD000.
Inclisiran nu are, de asemenea, niciun caz de siguranță pe termen lung. Nu s-a dovedit a avea rezultate cardiovasculare semnificativ mai bune decât inhibitorii PCSK9. Studiul ORION-4 este în curs de desfășurare pentru a evalua impactul medicamentului asupra rezultatelor cardiovasculare. Rezultatele acestui studiu vor fi publicate probabil în 2024.
PART.05 Rezumat
În concluzie, bolile cardiovasculare reprezintă o amenințare majoră pentru sănătate care afectează un număr mare de adulți chinezi. Persoanele cu niveluri ridicate de LDL-C au un risc crescut de accident vascular cerebral și boli de inimă. Inclisiran, un medicament nou, cu acțiune prelungită, reduce nivelurile de LDL-C la pacienții cu hipercolesterolemie familială și dislipidemie mixtă, iar formula cu acțiune prelungită se poate îmbunătăți eficient. accesibilitatea pacientului și oferă opțiuni de tratament mai convenabile pacienților.