Potrivit unui raport al Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului, progresele în terapiile inovatoare, cercetarea medicală, îngrijirea preventivă și depistarea precoce a cancerului au redus cu 33% decesele cauzate de cancer și au salvat peste 3,8 milioane de vieți în ultimele trei decenii. Recent, BioSpace a raportat „Top 10 Potential Drugs for Refractory Tumors”, concentrându-se pe noile tehnologii, cum ar fi anticorpii monoclonali, ADC-uri și vaccinuri tumorale, etc. Acest articol compilează și analizează progresul actual al acestor top 10 medicamente pentru referința industriei.
Cancer de plamani
1. Nume generic Tagrisso: osimertinib
Tagrisso este un inhibitor oral de moleculă mică, de generația a treia a receptorului de factor de creștere epidermic de tirozin kinaza (EGFR-TKI), care a fost aprobat de Statele Unite, Japonia, China și Uniunea Europeană pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu nivel local avansat. sau NSCLC EGFRm metastatic; și tratamentul de linia a doua al pacienților cu NSCLC local avansat sau metastatic care sunt pozitivi pentru mutația EGFR T790M.
Datele din studiul de fază III ADAURA au arătat că Tagrisso a prelungit semnificativ supraviețuirea fără progresie (PFS) și a redus riscul de recidivă a bolii sau de deces cu 80% în comparație cu placebo ca terapie adjuvantă postoperatorie la pacienții cu stadiu incipient (stadiul IB/II/ IIIA) NSCLC EGFRm care a suferit o rezecție completă a tumorii.
2. Denumire generică Tecentriq: atezolizumab, atelizumab
Figura 2. Reprezentarea schematică a mecanismului de acțiune al Tecentriq.
Tessage este un anticorp monoclonal inovator pentru imunoterapia tumorală. Spre deosebire de imunoterapiile tumorale care vizează în mod specific PD1, prin legarea de proteina PD-L1 de pe suprafața celulelor tumorale și de pe suprafața celulelor imune care infiltrează tumora, Tysage nu numai că împiedică legarea PD-L1 de PD-1 receptor, dar previne și legarea PD-L1 de receptorul B7.1, ceea ce nu numai că ajută sistemul imunitar uman să recunoască celulele tumorale, dar activează și mai mult celulele T ale sistemului imunitar uman pentru a ataca celulele tumorale. .La 13 februarie 2020, NMPA a aprobat oficial Tysanchi în combinație cu chimioterapie pentru tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar cu celule mici în stadiu extins.
Rezultatele studiului clinic de fază III IMpower133 au arătat că la o urmărire mediană de 13,9 luni, OS mediană (supraviețuirea globală) a fost de 12,3 luni și, respectiv, 10,3 în grupurile cu atilizumab și, respectiv, cu placebo, iar PFS mediană a fost de 5,2 luni și 4,3 luni, respectiv. Studiul IMpower133 a fost încheiat devreme datorită eficacității foarte bune, OS și PFS atins rezultate pozitive la analiza intermediară.
Cancer colorectal
Nume generic Jemperli: Dostarlimab-gxly, Dostarlimab
Figura 3. Schema schematică a mecanismului de acțiune al dobtalizumab
Dostarlimab-gxly este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă cu afinitate ridicată la receptorul PD-1 de pe celulele T și previne interacțiunea acestuia cu liganzii PD-L1 și PD-L2, blocând astfel activitatea PD-1 și reducând creșterea tumorii.
Un studiu clinic de fază II cu un singur braț, un singur centru, care evaluează eficacitatea și siguranța Dostarlimab la pacienții cu cancer rectal în stadiul II sau III cu dMMR (reparare defectuoasă a nepotrivirii) a fost efectuat cu un singur agent Dostarlimab administrat la fiecare 3 săptămâni timp de 6 luni. Obiectivele primare au fost remisiune clinică completă susținută la 12 luni după terminarea tratamentului cu Dostarlimab sau remisiune patologică completă după terminarea tratamentului cu Dostarlimab cu sau fără radioterapie și remisiunea globală la tratamentul neoadjuvant cu Dostarlimab cu sau fără radioterapie. Un total de 12 pacienți au finalizat tratamentul cu Dostarlimab și au fost urmăriți timp de cel puțin 6 luni. Rezultatele studiului au arătat că cei 12 pacienți erau în remisie clinică completă, fără tumori detectate la imagistica prin rezonanță magnetică, tomografie cu emisie de pozitroni 18F-deoxiglucoză, endoscopie, biopsie rectală sau biopsie. Și nu au fost observate evenimente adverse de gradul 3-4.
2.BOLD-100
Figura 4: Structura chimică a BOLD-100
BOLD-100 este un potențial medicament cu molecule mici „primul din clasă” pe bază de ruteniu care induce oprirea ciclului celular G2/M, blocarea sintezei ADN și apoptoza prin calea mitocondrială.BOLD-100 are un nivel ridicat potențialul de direcționare a tumorii, se leagă puternic de proteinele serice, cum ar fi albumina și transferrina și este activat în mediul tumoral reducător. proteinele serice precum albumina și transferina care se leagă puternic și sunt activate într-un mediu tumoral reducător.
Studiile clinice de fază 1b/2 efectuate în mai multe țări și regiuni au evaluat BOLD-100 în combinație cu schemele de chimioterapie FOLFOX la pacienții cu cancer gastrointestinal avansat. Clinica a arătat o supraviețuire mediană fără progresie de 5,5 luni, o supraviețuire globală de 15 luni, o rată globală de remisie de 22% și o rată de control al bolii de 89% la 13 pacienți cu cancer gastrointestinal avansat (care primiseră o medie de 4 linii de terapie).
Cancer mamar
1.Dato-DXd nume generic: datopotamab deruxtecan, datobotumab
Proiectat folosind tehnologia proprie DXd ADC de la Daiichi Sankyo, Dato-DXd este unul dintre cele trei ADC-uri de bază din domeniul oncologic al Daiichi Sankyo și cel mai avansat program din platforma științifică ADC a AstraZeneca. Dato-DXd este un medicament cuplat cu anticorpi care vizează TROP2 și constă a unui anticorp monoclonal IgG1 anti-TROP2 umanizat legat, printr-un linker tetrapeptidic clivabil, la o sarcină utilă de inhibitor de topoizomeraza I (un derivat de camptotecină).
Cancerul de sân triplu negativ (TNBC) reprezintă aproximativ 15% din cazurile de cancer de sân și este asociat cu o rată mai mare de recurență a bolii și cu un prognostic mai prost decât alte subtipuri de cancer de sân. Rezultatele studiului clinic de fază I, TROPION-PanTumor01, au demonstrat o rată obiectivă de remisie de 32% pentru Dato-DXd cu un profil de siguranță gestionabil. Rezultatele studiului clinic de fază Ib/II au arătat că Dato-DXd în combinație cu duvarizumab a arătat o rată obiectivă ridicată de remisie de 73,6% în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic triplu negativ.
Recent, Daiichi Sankyo și AstraZeneca au raportat rezultate pozitive ale studiului de fază III Dato-DXd. S-au arătat îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic și semnificative din punct de vedere clinic la 733 de pacienți tratați anterior cu cancer de sân inoperabil sau metastatic hr-pozitiv, ei2-negativ. Rezultatele detaliate vor fi prezentate la o conferință medicală viitoare.
2. DB-1303
DB-1303 constă în principal dintr-un trastuzumab biosimilar, o joncțiune peptidică clivabilă enzimatic stabilizat și un inhibitor de proprietate al topoizomerazei I, P1003. Rezultatele preclinice arată că DB-1303 prezintă efecte inhibitoare puternice și activitate antitumorală atât în celulele HER2-pozitive și HER{2-cu exprimare scăzută, cât și în modelele tumorale și prezintă o inhibare a creșterii tumorii dependentă de doză și regresie cu o fereastră terapeutică largă în modelele tumorale. În prezent, DB-1303 a primit statutul de accelerare de la FDA din SUA.
La reuniunea anuală ASCO din acest an, cele mai recente date clinice de fază 1/2a pentru HER2 ADC (DB1303) au arătat că 85 de pacienți au fost tratați cu șase niveluri de doză de DB-1303 și, printre toți pacienții, DCR pentru rata de control al bolii a fost de 88,5%; pentru pacienții cu HER2+ BC și HER2 cu expresie scăzută BC, DCR a fost de 96,2% și, respectiv, 84,6%. Următorul studiu de fază III va evalua eficacitatea și siguranța DB-1303 ca chimioterapie la aproximativ 466 de pacienți.
Cancer gastric
Zolbetuximab
Zolbetuximab este un anticorp monoclonal de primă clasă împotriva Claudin 18.2 (CLDN18.2) pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu adenocarcinom CLDN18.2-pozitiv, HER2-negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic. a stomacului sau a joncțiunii gastro-esofagiene (GEJ). pe 6 iulie 2023, cererea de licență biologică pentru Zolbetuximab (BLA) a fost acceptată de FDA și i s-a acordat statutul de revizuire prioritară. Dacă acest BLA este aprobat, Zolbetuximab va fi primul medicament CLDN18.2-țintit aprobat pentru comercializare în Statele Unite.
La 23 martie 2023, Astellas a anunțat date pozitive dintr-un studiu clinic de fază 3 cu zolbetuximab în combinație cu chimioterapie pentru tratamentul de primă linie al cancerului gastric nerezecabil sau metastatic local avansat sau al adenocarcinomului joncțiunii gastroesofagiene la pacienții care sunt Claudin18.{{ 5}}pozitiv și EA2-negativ. Terapia combinată cu zolbetuximab și CAPOX, un regim de combinație cu două medicamente care include capecitabină și oxaliplatină, a redus riscul de progresie a bolii sau de deces la pacienți cu până la 31,3% comparativ cu grupul placebo. Pacienții tratați cu combinație cu zolbetuximab au avut o supraviețuire fără progresie (PFS) de 8,21 luni, comparativ cu PFS din grupul placebo de 6,80 luni. În plus, terapia combinată cu zolbetuximab a prelungit semnificativ supraviețuirea globală (SG), cu o supraviețuire mediană de 14,39 luni în grupul tratat cu zolbetuximab față de 12,16 luni în grupul placebo.
2. DKN-01
DKN-01 este un analog de anticorp monoclonal umanizat care se leagă în mod specific de și inhibă semnalizarea în calea DKK1, un osteohormon de pe scheletul implicat în evaziunea imună a tumorilor și metastazei osoase și un factor imunosupresor în cancerul gastric. FDA a acordat DKN-01, un antagonist care vizează noul statut țintă DKK1 Fast Track pentru tratamentul pacienților cu cancer gastric și adenocarcinom al joncțiunii gastroesofagiene (GEJ) cu expresie ridicată a DKK1.
Anticorpul Dickkopf-1 (DKK1) DKN-01 a fost utilizat în combinație cu tirilizumab și chimioterapie pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu cancer de joncțiune gastrică și gastroesofagiană, cu o rată obiectivă de remisie de 68% la pacienți care au primit un ciclu complet de tratament. În special, pacienții cu expresie ridicată a DKK1 au avut o rată obiectivă de remisie de 90%.
Deși medicamentele vizate de HER2-au efecte bune în cancerul gastric, pacienții cu cancer gastric HER2-pozitivi din China reprezintă doar aproximativ 10%, așa că domeniul de aplicare este restrâns. Performanța imunoterapiei PD-1 în cancerul gastric este, de asemenea, mai generală. Nu s-au înregistrat prea multe progrese în tratamentul cancerului gastric în ultimele trei decenii, iar DKN-01 poate deveni cel mai mare progres în tratamentul cancerului gastric din ultimele trei decenii.
Vaccin antitumoral
1. Tedopi
Tedopi este un vaccin cu neoepitopi care folosește o abordare țintită pentru a combate eterogenitatea tumorii prin selectarea determinanților antigenici bine exprimați găsiți în mai multe tipuri de tumori. Din cele cinci antigene asociate tumorilor CEA, p53, HER-2, MAGE-A2 și MAGE-A, despre care se știe că sunt exprimate frecvent în celulele canceroase pulmonare, oamenii de știință au selectat și optimizat nouă epitopi noi (epitopi CTL) plus un epitop Pan-DR pentru a forma o combinație proprie, adică vaccinul Tedopi, care induce și stimulează celulele T citotoxice să recunoască și să atace celulele canceroase și le crește intensitatea răspunsului și durata.
Cancerul pulmonar este în prezent cancerul numărul unu din lume în ceea ce privește morbiditatea și mortalitatea și, în ciuda apariției diferitelor medicamente țintite noi și agenți imunoterapeutici, tratamentul cancerului pulmonar după rezistența la medicamente este și mai complicat și mai disperat în aplicarea clinică reală. Tedopi a obținut rezultate pozitive pozitive într-un studiu clinic de fază III (Atlante 1) în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC). Toți pacienții înscriși cu vaccinul Tedopi în a doua sau a treia linie după rezistența sau eșecul inhibitorilor punctului de control imunitar au atins o rată de supraviețuire globală pe un an de 46%, depășind cu mult rata predeterminată de 25% și cu zece puncte procentuale mai mare decât cea a pacienților care au primit regimuri standard de chimioterapie.
2. ARNm-4157
mARN-4157 (Vaccinul personalizat pentru melanom) este un vaccin personalizat de novo antigenic împotriva cancerului, încapsulat în nanoparticule lipidice care codifică până la 34 de antigeni de novo. Vaccinul ARNm-4157 este conceput cu scopul de a stimula un răspuns imun prin generarea unui răspuns de celule T bazat pe caracteristicile mutaționale ale tumorii pacientului. Luna martie 2023, vaccinul ARNm a primit aprobarea de terapie inovatoare din partea FDA.
Rezultatele unui studiu clinic de fază IIb au arătat că la pacienții cu melanom în stadiul III/IV cu risc crescut de recidivă după rezecția completă, terapia combinată a putut reduce riscul de recidivă sau deces cu 44% în comparație cu PD-1 anticorp monoclonal (Keytruda) singur. rata de supraviețuire fără progresie pe 12-luni (PFS) în grupul de tratament cu Keytruda combinat cu ARNm-4157 a fost de 83,4%, comparativ cu 77,1% în grupul de tratament cu Keytruda în monoterapie. La 18 luni, cifrele erau de 78,6%, respectiv 62,2%. Acest rezultat sugerează că combinația de vaccin ARNm + inhibitor al punctului de control imun poate fi o abordare nouă pentru prelungirea vieții pacienților cu melanom cu risc ridicat.
Referinte:
1. 10 terapii promițătoare pentru cancerele greu de tratat, https://www.biospace.com.
2. FDA aprobă prima terapie adjuvantă pentru cel mai frecvent tip de cancer pulmonar, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente, 18 decembrie 2020.
3. tecentriq - Tratament cu imunoterapie împotriva cancerului pentru NSCLC,https://www.tecentriq.com.
4. Studiul de fază III RUBY Jemperli (dostarlimab) și-a îndeplinit obiectivul principal într-o analiză intermediară planificată la pacienții cu cancer endometrial primar avansat sau recurent. https://www.gsk.com.
5. Bold Therapeutics prezintă rezultate pozitive intermediare de faza 2 pentru BOLD-100 în cancerul avansat gastric și biliar la ASCO 2023. https://www.biospace.com .
6. Dent RA, Cescon DW, Bachelot T. TROPION-Breast02: Datopotamab deruxtecan pentru cancerul de sân triplu negativ, inoperabil sau metastatic, recurent local. Viitorul Oncol. 1 august 2023.
7. Kathleen N. Moore, Dhanusha Sabanathan, Yiqun Du, Siguranța și eficacitatea DB-1303 la pacienții cu tumori solide avansate/metastatice: un studiu multicentric, deschis, primul la om, de fază 1/2a .Jurnal of Clinical Oncology 2023 41:16 3023.
8. Un nou tratament țintit arată promițător pentru anumiți pacienți cu cancer de stomac. https://news.weill.cornell.edu.
9. https://zhuanlan.zhihu.com.
10. OSE Immunotherapeutics oferă o actualizare de reglementare cu privire la Tedopi®, un vaccin împotriva cancerului într-un stadiu avansat de dezvoltare clinică în cancerul pulmonar după eșecul imunoterapiilor. https://www.biospace.com.