În general, aprobarea unui medicament se bazează pe rezultatele pozitive ale studiilor clinice. Atunci când datele din studiile clinice sunt suficiente pentru a dovedi eficacitatea și siguranța unui medicament, agențiile de reglementare vor lua decizia de a aproba comercializarea acestuia. Cu toate acestea, nu toate medicamentele aprobate de agențiile de reglementare nu sunt controversate. Cele mai multe dintre situațiile controversate apar atunci când rezultatele clinice ale medicamentelor aflate în curs de dezvoltare sunt pozitive, dar beneficiile pacientului nu sunt suficient de evidente. Există, de asemenea, cazuri rare în care rezultatele clinice există multe defecte și chiar negative, dar FDA a luat în continuare decizia de aprobare din anumite considerente. Aici, facem inventarul a 6 aprobări controversate pentru referință.
Medicament: palovaroten
Boală: osificare musculară progresivă (FOP)
Ipsen a depus de două ori o cerere de marketing pentru parovatin în Statele Unite. Prima dată a fost în mai 2021, dar a fost retras voluntar trei luni mai târziu. A doua oară a fost în iunie 2022. Revizuirea În această perioadă, mi s-a cerut să trimit informații suplimentare de două ori. În iunie 2023, Comitetul consultativ pentru medicamentele endocrine și metabolice (EMDAC) a afirmat eficacitatea parovatinei cu un vot de 10:4 și a fost de acord cu un vot de 11:3 că beneficiul parovatinei în tratamentul FOP este mai mare decât riscul. .
Depunerea pentru parovatin include date dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, deschis, cu un singur braț (studiul MOVE). Studiul a inclus un total de 107 pacienți și și-a propus să evalueze eficacitatea și siguranța parovatinei ca tratament cronic sau de urgență pentru reducerea volumului de noi osificare heterotopică (HO) la pacienții cu FOP. Pacienții din grupul de tratament cronic trebuie să primească 5 mg de parovatin o dată pe zi timp de 24 de luni; pacienții din grupul de tratament emergent trebuie să primească 20 mg de parovatin o dată pe zi timp de 4 săptămâni și apoi să primească tratament zilnic. Tratament cu parovatin 10 mg o dată pe zi timp de 8 săptămâni. Obiectivul principal al studiului a fost modificarea noului volum de HO.
Analiza post-hoc a arătat că noul volum anual de HO a fost redus la pacienții tratați cu parovatin (n=98) (8821 mm3) în comparație cu pacienții netratați (23318 mm3) în studiul de istorie naturală (n=97) 62 % (p=0,0292). În general, 29,3% dintre pacienți au raportat cel puțin 1 eveniment advers grav (SAE), inclusiv închiderea epifizară prematură (PPC) sau boala epifizară la 27,1% dintre pacienții care erau imaturi din punct de vedere scheletic la momentul inițial. Cele mai frecvente evenimente adverse legate de tratament (TRAE) au inclus tulburări ale pielii și țesutului subcutanat (97%), tulburări gastrointestinale (77,8%) și infecții (74,7%).
Medicament: SRP-9001 (delandstrogene moxeparvovec)
Boală: distrofia musculară Duchenne (DMD)
Materialele de aplicare de marketing pentru SRP-9001 conțin numai date de eficacitate și siguranță din studii clinice timpurii. În studiul de fază II SRP-9001-102 (n=41), nu a existat o îmbunătățire semnificativă a capacității motorii la copiii cu DMD cu vârsta cuprinsă între 4 și 5 ani, dar a existat o îmbunătățire semnificativă a capacității motorii la copiii cu DMD cu vârsta cuprinsă între 6 și 7 ani. În Cohorta 1 (n=20) a studiului de fază I SRP-9001-103, copiii cu DMD cu vârsta cuprinsă între 4 și 8 ani au prezentat o îmbunătățire a capacității motorii în comparație cu valoarea inițială. Pe baza acestor rezultate, cererea Sarepta la FDA pentru SRP-9001 se adresează pacienților pediatrici cu DMD ambulatori cu vârsta cuprinsă între 4 și 5 ani, care poartă mutații ale genei distrofinei. Deși studiul de fază II al SRP-9001 nu a îndeplinit obiectivul principal, Comitetul consultativ pentru terapie celulară, tisulară și genică (CTGTAC) a votat totuși 8:6 în favoarea aprobării accelerate a SRP-9001. Pentru a oferi o explicație agențiilor de reglementare și pacienților, Sarepta a lansat un nou studiu de fază I/II pentru a verifica din nou eficacitatea și siguranța SRP-9001. Acest studiu este de așteptat să fie finalizat în aprilie 2026.
Medicament: tofersen
Boală: scleroza laterală amiotrofică (ALS)
În octombrie 2021, Biogen a anunțat că studiul de fază III VALOR al tofersen în tratamentul SLA cauzată de mutațiile superoxid dismutază 1 (SOD1) nu a îndeplinit obiectivul principal, adică scala revizuită de evaluare a funcției de scleroză ALS (ALSFRS-R) a pacienţilor din grupul tofersen. ) nu a fost îmbunătățit semnificativ în comparație cu grupul placebo (p=0,97). Cu toate acestea, Biogen a depus în continuare o cerere de marketing pentru tofersen un an mai târziu. Bojianfang consideră că efectele secundare multiple și obiectivele exploratorii ale studiului VALOR în ceea ce privește activitatea biologică și funcția clinică au dovedit că progresia bolii la pacienții cu SOD1-SLA are tendința de a încetini. În plus, după o analiză cuprinzătoare a datelor, Bogen a constatat că utilizarea timpurie a tofersen nu numai că poate reduce în mod continuu nivelul de proteină a lanțului ușor al neurofilamentului (NfL, unul dintre markerii degenerării neuronale) la pacienți, dar și nivelul de SOD1. proteină. Prin urmare, Bogen a propus că NfL poate fi utilizat ca efect surogat pentru a dovedi eficacitatea tofersen. În luna martie a acestui an, Comitetul consultativ pentru medicamente pentru sistemul nervos periferic și central (PCNSDAC) a exprimat două preocupări la o întâlnire: ① Există o corelație între nivelurile reduse de NfL și scorurile ALSFRS-R, dar amploarea schimbării este mică; ② Studiul VALOR nu a oferit rezultate clinice Dovezi favorabile, incapabile să evalueze dacă biomarkerii pot prezice răspunsul la boală la pacienții cu SLA. În acest sens, Bogen a declarat că efectuează un studiu de confirmare pentru a evalua în continuare eficacitatea tofersen, iar studiul este de așteptat să obțină date detaliate în 2027. SOD1-ALS, care vizează tofersen, este o formă ereditară rară. de SLA, reprezentând doar 2% din cele aproximativ 168,000 cazuri de SLA din întreaga lume. Majoritatea pacienților au o progresie rapidă a bolii și o perioadă de supraviețuire de cel mult 3 ani de la debut.
Medicament: aducanumab
Boala: boala Alzheimer
Aducanumab este primul medicament inovator biologic aprobat în domeniul bolii Alzheimer și primul medicament inovator aprobat în acest domeniu în ultimele două decenii. Aprobarea sa este, de asemenea, controversată.
În martie 2019, două studii de fază III ale aducanumab (EMERGE și ENGAGE) nu au îndeplinit obiectivul principal de îmbunătățire semnificativă a scorurilor compuse ale Scalei de evaluare clinică a demenței (CDR-SB). Șapte luni mai târziu, Bogen și Eisai au reanalizat datele studiului și au descoperit că grupul cu doze mari (10 mg/kg) din studiul EMERGE a atins de fapt obiectivul principal, așa că aducanimab a fost adăugat la cererea de comercializare un an mai târziu. echipă. În noiembrie 2020, PCNSDAC a votat cu o majoritate covârșitoare împotriva eficacității aducanumabului, dar medicamentul a fost încă aprobat de FDA în iunie 2021. Spre deosebire de situația de pe piața americană, Bogen a ales să renunțe la piața europeană a aducanumab, deoarece credea că datele nu au putut fi recunoscute de CHMP și EMA...
Medicament: lurbinectedină
Boală: cancer pulmonar cu celule mici (SCLC)
În 2 iunie019, studiul de fază II al rubitidinei un singur agent (3,2 mg/m2) ca tratament de linia a doua pentru cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) a atins obiectivul principal, cu rata de răspuns obiectiv (ORR). ) din totalul populației ajungând la 35,2%. În iunie 2020, rubitidina a primit aprobare accelerată din partea FDA pe baza datelor din studiile de fază II. Din păcate, în decembrie același an, studiul de fază III (ATLANTIS) al rubitidinei (2,0 mg/m2) combinat cu doxorubicină în tratamentul SCLC nu a îndeplinit obiectivul principal. Prin urmare, publicul a solicitat eliminarea rubitidinei de pe piață. Cu toate acestea, FDA a considerat că dozele celor două studii au fost inconsecvente. Doza terapeutică mai mică poate fi motivul rezultatelor nesatisfăcătoare ale studiului ATLANTIS. Mai mult, rubitidina a fost aprobată anterior ca regim cu un singur medicament. , prin urmare, FDA nu și-a retras decizia de aprobare.
Ca răspuns la îndoielile publice și sprijinul FDA, Jazz a efectuat un studiu clinic de fază III de confirmare (LAGOON) cu un singur agent rubitidină (3,2 mg/m2) pentru tratamentul de linia a doua al SCLC și, de asemenea, a înființat un studiu cu rubitidină în studiu. (2.0 mg/m2) combinat cu grupa irinotecan. În plus, Jazz a făcut echipă cu Roche pentru a efectua studiul IMforte de fază III cu rubitidină + atezolizumab ca tratament de întreținere post-prima linie pentru SCLC. Care va fi soarta rubidinei în viitor? Răspunsul poate fi dezvăluit în 2025.
Medicament: pimavanserina
Boală: psihoza bolii Parkinson
Pimavanserina este un agonist invers al receptorului de 5-hidroxitriptamină 2A (5-HT2A). A fost aprobat de FDA în aprilie 2016 pe baza datelor pozitive dintr-un studiu de fază III. În acest studiu, după ce pacienții au primit pimavanserina, scorul lor total pe Scala simptomelor pozitive psihiatrice ale bolii Parkinson (SAPS-PD, inclusiv 9 sub-indicatori) a fost semnificativ redus în comparație cu grupul placebo (-5,79 vs. { {10}}.73; p=0.001). De fapt, acest studiu nu a dovedit clar că pimavanserina poate ameliora efectiv simptomele halucinațiilor și iluziilor la pacienții cu psihoză a bolii Parkinson, dar FDA a decis să aprobe mai întâi comercializarea acesteia, având în vedere că în prezent nu există opțiuni de tratament pentru această boală. Anul următor, pimavanserina a suferit o lovitură dublă atunci când două studii de fază III menite să verifice în continuare efectul medicamentelor asupra ameliorării halucinațiilor și a iluziilor la pacienții cu psihoză a bolii Parkinson nu și-au îndeplinit obiectivele primare. Ceea ce este și mai grav este că, după ce FDA a revizuit datele de practică clinică post-marketing ale pimavanserinei, s-a constatat că sute de oameni au fost suspectați că au murit din cauza administrării acestui medicament, dar în cele din urmă acesta nu a fost aprobat după cântărirea bilanţului nevoilor clinice și riscuri de droguri. Retragerea de pe piață.
Referinte:
[1]6 medicamente aprobate în ciuda testelor eșuate sau a datelor minime. Biospațiu.
[2]Medicamentul pentru cancerul pulmonar de la Jazz păstrează aprobarea în ciuda testului eșuat (fiercepharma.com).
[3]Scrisoare de răspuns finală de la FDA CDER către Foley Hoag, LLP. reglementări.gov.
[4]FDA reexaminează siguranța unui nou medicament controversat. CNN Sănătate.